FARMAKOFOR

Farmakofor menurut IUPAC adalah faktor sterik dan elektronik yang diperlukan untuk memastikan terjadinya interaksi molekuler secara optimal dengan struktur target biologis spesifik sebagai penginduksi atau penghambat respon biologis(Hamzah et al,2015)

Menurut Hamzah et al (2014) Pemodelan farmakofor berbasis ligan telah menjadi strategi dibidang komputasi khususnya untuk memudahkan penemuan obat khususnya agonis dan antagonis reseptor estrogen alfa yang digunakan sebagai terapi kanker leher rahim tanpa adanya sasaran struktur makromolekul dengan menggunakan aplikasi MOE.

Pencarian farmakofor secara hipotetik digambarkan sebagai pharmacophore query, yaitu seperangkat fitur query yang biasanya dibuat dari titik anotasi ligan. Titik anotasi adalah penanda dalam ruang yang menunjukkan lokasi dan jenis atom atau gugus yang penting, seperti donor dan akseptor hidrogen, pusat aromatik, posisi proyeksi interaksi yang mungkin, muatan gugus, dan bio-isosterik. Poin-poin anotasi pada ligan adalah lokasi fitur yang potensial yang akan menjadi query pharmacophore.

Fitur farmakofor ditentukan melalui empat tahapan yaitu ;

1. membuat database konformasi,
2. membuat Query Pharmacophore,
3. mencari fitur farmakofor berdasarkan Query Pharmacophore pada database konformasi,
4. kemudian memperbaiki Query.

Farmakofor atau pharmacophore adalah konfigurasi spasial fitur penting yang memugkinkan molekul ligan untuk berinteraksi dengan reseptor target tertentu. Dengan tidak adanya struktur reseptor dikenal, farmakofor dapat diidentifikasi dari suatu sel ligan yang telah diamati untuk berinteraksi dengan reseptor sasaran. Sebuah farmakofor didefinisikan sebagai susuanan 3D fitur yang sangat penting untuk molekul ligan untuk berinteraksi dengan reseptor target dalam situs pengikatan tertentu. Setelah diidentifikasi, farmakofor dapat  berfungsi sebagai model penting untuk screening virtual , terutama dalam kasus dimana struktur 3D dari reseptor tidak diketahui dan teknik docking yang tidak berlaku.

Farmakofor merupakan posisi geometrik tiga dimensi dari gugus-gugus yang terdapat di dalam suatu ligan yang membentuk suatu pola yang unik yang dapat dikenali oleh reseptor secara spesifik yang bertanggung-jawab terhadap proses pengikatan ligan dengan suatu reseptor dan aktivasi reseptor tersebut (Thomas, 2007).

Pendekatan farmakofor telah menjadi salah satu alat utama dalam penemuan obat. Berbagai metode berbasis ligan dan berbasis struktur telah dikembangkan untuk permodelan farmakofor yang lebih baik dan telah berhasil dan diterapkan luas. Fitur pendekatan farmakofor ini diharapkan dapat memperkecil waktu dan biaya dalam penemuan dan perkembangan obat baru. Fitur khas pada farmakofor yaitu : sentral hidrofobik, cincin aromatik, akseptor atau donor hidrogen, kation dan anion. Titik farmakofer ini bisa saja terletak pada ligand itu sendiri atau bisa terletak di reseptor.   

Proses pengembangan model farmakofor umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:

1. Pilih satu set ligan pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam secara struktural yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofor. Sebagai model farmakofor harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa bioaktivitas, himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.
2. Analisis konformasional - Buat satu set konformasi energi rendah yang cenderung mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.
3. Superimposisi molekul - Superimpose ("fit") semua kombinasi konformasi energi rendah dari molekul. Kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk semua molekul dalam himpunan dapat dipasang (mis., Cincin fenil atau gugus asam karboksilat). Himpunan konformasi (satu konformasi dari masing-masing molekul aktif) yang menghasilkan kecocokan terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.
4. Abstraksi - Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi representasi abstrak. Sebagai contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat disebut secara lebih konseptual sebagai elemen 'batang aromatik' farmakofor. Demikian juga, gugus hidroksi dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor donor / akseptor hidrogen-ikatan.
5. Validasi - Model farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas biologis yang diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis yang sama. Model ini hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan aktivitas biologis dari berbagai molekul.

Tipe ikatan farmakofor

1. Ikatan Hidrogen (Asam-Basa Lewis).

Dalam kimia, ikatan hidrogen adalah sejenis gaya tarik antar molekul atau antar dipol-dipol yang terjadi antara dua muatan listrik parsial dengan polaritas yang berlawanan. Walaupun lebih kuat dari kebanyakan gaya antarmolekul, ikatan hidrogen jauh lebih lemah dari ikatan kovalen dan ikatan ion. Ikatan hidrogen terjadi ketika sebuah molekul memiliki atom N, O, atau F yang mempunyai pasangan elektron bebas (lone pair electron). Kekuatan ikatan hidrogen ini dipengaruhi oleh perbedaan elektronegativitas antara atom-atom dalam molekul tersebut. Semakin besar perbedaannya, semakin besar ikatan hidrogen yang terbentuk. Ikatan hidrogen memengaruhi titik didih suatu senyawa. Semakin besar ikatan hidrogennya, semakin tinggi titik didihnya. Namun, khusus pada air (H₂O), terjadi dua ikatan hidrogen pada tiap molekulnya. Akibatnya jumlah total ikatan hidrogennya lebih besar daripada asam florida (HF) yang seharusnya memiliki ikatan hidrogen terbesar (karena paling tinggi perbedaan elektronegativitasnya) sehingga titik  didih air lebih tinggi dari pada asam florida.

2. Ikatan Van der walls

Gaya van der Waals dalam ilmu kimia merujuk pada jenis tertentu gaya antar molekul. Istilah ini pada awalnya merujuk pada semua jenis gaya antar molekul, dan hingga saat ini masih kadang digunakan dalam pengertian tersebut, tetapi saat ini lebih umum merujuk pada gaya-gaya yang timbul dari polarisasi molekul menjadi dipol. Gaya Van Der Waals terjadi akibat interaksi antara molekul-molekul non polar (Gaya London), antara molekul-molekul polar (Gaya dipole-dipol) atau antara molekul non polar dengan molekul polar (Gaya dipole-dipol terinduksi). Ikatan Van Der Waals terdapat antar molekul zat cair atau padat dan sangat lemah. Karena gaya ini sangat lemah maka zat yang mempunyai ikatan van der waals akan mempunyai titik didih yang sangat rendah. Meskipun demikian gaya van der waals bersifat permanen dan lebih kuat dari gaya london. Contoh gaya van der waals terdapat pada senyawa hidrokarbon. Misalnya pada senyawa CH₄. Perbedaan keelektronegatifan C (2,5) dengan H (2,1) sangat kecil, yaitu sebesar 0,4.

3. Ikatan Ion

Ikatan ion merupakan suatu ikatan yang terjadi pada atom yang memiliki muatan yang besarnya sama tapi mempunyai muatan yang berlawanan tanda. Ikatan ion terbentuk sebagai akibat adanya gaya tarik menarik antara ion positif dan ion negatif. Ion positif terbentuk karena unsur logam melepaskan elektronnya, sedangkan pada ion negatif terbentuk karena unsur nonlogam menerima elektron. Ikatan ion terjadi karena adanya serah terima elektron. Atom-atom membentuk suatu ikatan ion karena masing-masing atom ingin mencapai keseimbangan/kestabilan seperti struktur elektron gas mulia.

4. Konformasi Aktif

Konformasi adalah suatu penataan ruang tertentu dari atom – atom dalam molekul. Konformasi aktif diadopsi dari suatu obat. Identifikasi konformasi aktif berguna untuk mengkonformasi 3 dimensi dari suatu molekul. Konformasi aktif yang stabil menjadi suatu harapan.

      Struktur 2D farmakofor

Mendefinisikan kerangka minimum yang menghubungkan kelompok pengikat penting.

      Struktur 3D farmakofor

Mendefinisikan posisi relatif di ruang kelompok pengikat penting.

1. apa itu farmakofor?

2. apa saja ikatan dalam menentukan farmakofor?

3. apa perbedaan farmakofor 3D dan 2D?